医学进步使癌症不再是不治之症，但有许多病患在接受治疗后几年癌症又会复发，原先使用的药物失去对癌细胞的治疗效果，此时癌细胞已对该药物产生了“抗药性”。好消息是医师用来对付癌细胞的“武器”越来越多，而且新药研发的速度也越来越快，对A药产生抗药性的癌细胞不一定能抵抗B药，如此持续发展下去癌症终将成为一种慢性病而非不治之症了。肿瘤抗药性的原因(作用机转)可说是五花八门，以下就简介几项可能的抗药性机理。

一、癌细胞将药物排出细胞外

　　细胞表面有一种称做p-glycoprotein的糖蛋白质，能消耗能量将药物排出细胞，使细胞内的药物浓度下降至不足以毒杀细胞。目前发现15种以上这类蛋白质，由于能与多种药物结合将之排出细胞，故又名为“多重抗药性”(multidrug resistance，MDR)蛋白。当癌症肿瘤这类多重抗药性蛋白的表现增加时，许多药物治疗的效果就会变差，使肿瘤又再复发。

二、癌细胞使药物失去活性

　　许多抗癌药物(前驱药物，pro-drug)进入病人体内后，尚须经过一连串酵素反应才会成为真正有药效的化学分子，因此若癌细胞内“活化”药效的某个酵素作用力下降，药物就无法完全发挥作用，此种癌细胞就能显现出“抗药性”了。另一方面，有些具活性的药物则可能因为癌细胞内酵素的“脱毒作用”(detoxification)而丧失应有活性，此时癌细胞就获得了耐受该药物的能力。

三、药物攻击的目标蛋白出现变异

　　标靶药物的优点是能“精准”攻击癌细胞内致癌基因表现的蛋白质，因此副作用较小；但也由于如此，只要目标致癌基因有了另一种突变致使标靶药物无法辨认它、不能攻击它时，标靶药物就很容易失效。

四、癌细胞自杀的能力受到抑制

　　除了手术治疗以外，不论传统的化学药物或是最近发展成功的标靶治疗甚至免疫治疗，大多须倚赖癌细胞本身启动自杀机制才能消灭癌细胞。因此当启动此自杀机制的环节发生更严重的错误，使药物无法让癌细胞自杀时，这些药物也就无法有效消灭肿瘤。

五、肿瘤内癌细胞的“异质性”(heterogeneity)

　　据估计一个约如弹珠大小(1立方厘米)的肿瘤就拥有约10亿个细胞。虽然同一个肿瘤内的癌细胞皆源于同一个正常细胞，但经过多次细胞分裂后，癌细胞 DNA 修复的能力较差，因而累积许多 DNA 变异，这使得这些癌细胞彼此间往往有不同程度的异质性。肿瘤抗药性产生的一个主要原因就在于，肿瘤中一小部分细胞早就对治疗药物有抗药性，当药物将大部分癌细胞杀光时，小部分癌细胞就趁势窜出。

六、肿瘤微环境的改变

　　肿瘤内除了癌细胞还有其他的“基质细胞”(stromal cell)，如血管内皮细胞、巨噬细胞、纤维母细胞等，研究发现，这些“正常”细胞与癌细胞的交互作用会影响癌细胞对药物的反应，也会影响癌细胞转移、恶化等性质。此外，基质细胞也能影响免疫系统对抗癌细胞的能力。抗癌药物治疗后，可能使与基质细胞具较恶性交互作用的癌细胞存留下来，且渐渐坐大显现出抗药性。

　　抗药性造成癌症复发，常常令医师“几乎”束手无策，好消息是科学家对抗药性的研究愈透彻后，提供药厂更多开发下一代药物的新策略。以 EGFR 的标靶药物为例，已经有第三代药物经FDA核准，在癌症治疗最前线协助对抗已对第一、二代药物产生抗药性的肺癌。治疗当然是以疾病痊愈为终极目标，但在不得已的状况下，若能长期控制癌症病情、延长病患寿命使之成为一种“慢性病”，相信已是对病患最好的治疗方式了。（何青芳）